作者:泉琳综合报道 来源: 发布时间:2016-9-14 16:47:13
化学疗法之父:用“魔弹”开启未知世界

 
1915年8月20日,正值第一次世界大战爆发后的第二年,世界各国反德情绪高涨。
 
然而,英国《泰晤士报》却用这样的言辞报道了一位德国人的离世:“他打开了通往未知之门。在他辞世之际,整个世界都在缅怀他的恩惠。”
 
他是小鱼儿二站玄机资料史上一位罕见的奇才,在医学的几乎每个领域都留下了他的光辉足迹。
 
在组织和细胞的化学染色方面,他进行了开创性的研究;作为白喉抗毒素标准化的权威,他提出了著名的抗体形成的“侧链”理论,而于1908年获得诺贝尔生理学或医学奖。
 
他发明的驱“梅”特效药“606”及其改进剂“914”,让千万梅毒患者摆脱痛苦,是当之无愧的化学疗法先驱。由于其对化学疗法的贡献,他于1912年和1913年两度获得诺贝尔化学奖的提名。
 
他一生荣誉等身。1903年,获普鲁士金质小鱼儿二站玄机资料奖章;1911年,获李比希奖章;一生共获得10个荣誉博士学位;1910年,被选为英国皇家学会的外藉会员;甚至在法兰克福他所居住的那条街道,也以他的名字命名。
 
他就是化学疗法之父——保罗·埃利希(Paul Ehrlich)。
 
寻找“魔弹”
 
1854年3月14日,埃利希出生在德国的一个犹太人家庭。他的家族中,不乏杰出的教育家和小鱼儿二站玄机资料家。
 
表兄Karl Weigert是著名的组织病理学家,既是埃利希的终身挚友,又是其崇拜的偶像。可以说,埃利希后来的小鱼儿二站玄机资料生涯受了Weigert极大的影响。
 
在埃利希还是中学生时,有一次他登门拜访Weigert。当时,Weigert正在用一种新的苯胺染料来展现细胞组织结构的细微之处。这是埃利希第一次通过显微镜来观察一个细胞。
 
他看到细胞的某些部分并没有充分吸引染色剂,便意识到染色剂和细胞的某些组织有亲和作用。这是埃利希的第一项发现。正是这一发现,使他开始与染料结下了不解之缘。
 
1878年获博士学位后,埃利希受聘于柏林Charté医院,任著名的实验病理学家、肝病学权威Friedrich Von Frerichs的助手,从事染料和组织染色的研究。
 
尽管当时的实验条件极其简陋,但是埃利希几乎所有创造性的、重要的染色工作都是在这期间完成的。那时,他几乎使用过所有已发现的染料,其同事和清洁女佣对他经常在实验桌上洒满染料颇为不满。一位同事曾直截了当地说:“你一工作,桌上就留有染料的痕迹。”
 
锲而不舍,金石可镂。经过大量研究,埃尔利希将染料分为酸性、碱性和中性,血液细胞的颗粒也被分为对应的三类,今天临床上仍在沿用的嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和中性粒细胞的名称就来源于此。
 
1891年,埃利希来到了著名细菌学家Robert Koch的传染病研究所。一开始,他研究的是如何用不同的染料让不同的细胞着色,包括通过染色在显微镜下分辨出入侵人体的病原体,用以诊断疾病。
 
长期的小鱼儿二站玄机资料研究塑造了他敏锐的思维。很快,他就想到染料或许有更为直接的医疗用途。
 
他设想,假如染料能够特定地附着在病原体上染色,而不附着于人体细胞,那么是否可以从染料中发现攻击病原体,而不攻击人体细胞,同时又对人体无副作用的“魔弹”呢?
 
他很清楚,由于在感染处人体无法产生足够的“魔弹”来同“入侵者”独立作战,所以他必须要找到化学药剂来治疗感染。
 
“606”的问世
 
1899年,埃利希来到法兰克福皇家实验疗法研究所,开始了寻找“魔弹”之旅。
 
其实,在来法兰克福之前,埃利希就曾尝试用化学武器快速消灭寄生虫。1890年,埃利希观察到,亚甲蓝能使疟疾寄生虫着色。
 
1891年,在柏林Moabit医院与Paul Guttmann的合作中,埃利希用亚甲蓝医治了两例疟疾病人,发现这种染料确有一定的疗效,但是疗效还是不如奎宁,且无法彻底治愈这种疾病。
 
但是,就是这一微小的成功,对埃利希的小鱼儿二站玄机资料生涯起了决定性作用。埃利希认识到,亚甲蓝这种染料对寄生虫具有亲和力,且对人体相对无毒。于是,他与工业化学家合作,探索在亚甲蓝上联结有毒基因的可能性。
 
然而由于财力和物力等原因,埃利希的科研设想被迫中断。直到10年后,才再次回到化学疗法领域。
 
在法兰克福,有了充足的人力、物力和财力,埃利希终于有机会实现利用染料(后来是有机砷化合物)作为化学炮弹进攻病原体的想法。
 
埃利希的研究小组采用数千种染料和化合物系统地进行了动物实验。1904 年,埃利希和他的助手志贺洁公布了他们第一种成功的化学治疗剂——锥虫红。他们试用这种新合成的红色染料治疗通过人工方法感染上锥体虫的老鼠,发现能很快清除老鼠血液中的寄生虫,且没有明显的毒性。
 
但是进一步的实验发现,锥虫红对染病的豚鼠、狗以及更大的动物和人体中的锥体虫没有任何疗效。
 
屡遭失败后,埃利希认识到,如果继续从现成的染料中寻找,始终会处于被动状态,不可能有效地解决药物筛选问题。于是,他跳出固有思维,从已有一定疗效的药物结构入手,通过改变其结构来提高疗效。
 
一次,埃利希偶然从一本化学杂志上了解到,在非洲流行着一种可怕的昏睡病,某种锥体虫进入人体血液后,会使患者陷入无休止的睡眠之中,最后在昏睡中死去。
 
文章中提到了一种名为“阿托西”的有机砷剂,能够杀死人体内的锥体虫,使病人免于死亡,但其副作用是会使人致盲。
 
“能否把阿托西的化学结构和成分改变一下,让其达到既能杀死锥体虫,又不会影响人体健康呢?”这个念头很快浮现在埃利希的脑海中。然而,当埃利希将这一想法告诉助手们时,换来的是一片强烈的反对声。
 
因为当时,化学家已测定了阿托西的分子式,证明它只有一条含氮的侧链,很难被修饰。尽管阻力重重,埃利希依然坚决地决定执行试验计划,他让助手们合成了千余种阿托西的衍生物,在老鼠身上实验。
 
无数次实验后,编号“418”和“606”的两种衍生物渐渐浮出水面。恰在此时,梅毒的病原体——梅毒螺旋体被发现,让埃利希的科研更加光明。
 
功夫不负有心人。1909年,埃利希的助手秦佐八郎终于发现编号为“606”的化合物对感染梅毒的兔子非常有效。在对“606”进行了数百次实验并证实了疗效之后,第二年,埃利希将其命名为“洒尔弗散”(Salvarsan)正式上市。
 
后来,埃利希又发现“914”号化合物更易溶于水,其被命名为“新洒尔弗散”。
 
“606”和“914”的成功,使埃利希成为使用化学疗法治疗疾病的第一人,是公认的化学疗法之父。凭借化学疗法,埃利希获得了1912年和1913年诺贝尔奖的提名。
 
诺奖轶事
 
1908年,因在免疫学方面所作出的杰出贡献,埃利希获得了诺贝尔生理学或医学奖。
 
然而,当后人每每提及诺奖得主埃利希时,总是绕不过另一位小鱼儿二站玄机资料家的名字:德国细菌学家、免疫学家埃米尔·冯·贝林(Emil von Behring)。
 
早在1901年首届诺贝尔生理学或医学奖评选时,埃利希与贝林同时成为候选人,但最终这一奖项却只授予了贝林一人。这是怎么回事呢?
 
原来,当1891年埃利希来到Koch的传染病研究所从事研究时,贝林也在该研究所,并已与柴里北三郎发现了白喉抗毒素血清的治疗效果。埃利希则从化学角度阐述了毒素—抗毒素反应的机理,设计出测量血清中抗毒素含量的方法,使得抗毒素血清的质量标准化成为可能。
 
其时,为了获得贝林生产白喉抗毒素的方法,已有制药公司同意拔款支持贝林的动物实验研究,双方签定了协议。然而,临床证明,贝林血清制品中白喉抗毒素的强度太低,无法用于实际治疗,而贝林又找不出有效的方法来浓缩这种抗毒素。
 
1893年,在Koch和贝林的再三劝说下,埃利希同意与贝林合作研究。他根据从植物毒素中获得的经验,不久就设计出测定血清中抗毒素含量的定量方法,并且解决了大量生产白喉抗毒素的一系列技术难题。
 
1894年,埃利希与制药公司签订了一份长达12年的合同,这本将给埃利希带来不菲的收入。谁料想两年后,埃利希终止了合同,此时他受聘担任Steglitz血清研究所的所长。
 
至于埃利希为何会终止合同,众说纷纭。一种说法认为,贝林许诺给埃利希更好的实验场所,以换取埃利希放弃自己在白喉抗毒血清方面的专利;另一种说法则认为贝林掩盖了抗毒血清是应用了埃利希成果的事实,侵吞了本属于埃利希的荣誉。
 
但是据埃利希的秘书Marquardt回忆,埃利希曾抱怨,在白喉抗毒素的专利权税方面,自己受到贝林的欺骗和算计。不管怎样,贝林不但获得了改进的白喉抗毒血清的独家专利,还因此成为首届诺贝尔生理学或医学奖获得者,可谓名利双收。
 
尽管与诺奖失之交臂,但是友善宽厚的埃利希与贝林仍然保持多年友好的通信。在公开演讲和著述中,他也多次表达了对贝林早期小鱼儿二站玄机资料发现的敬意。
 
1908年,带着免疫学“侧链”学说,埃利希和俄罗斯人Ilya Mechnikov分享了当年的诺贝尔生理学或医学奖。■
 
《小鱼儿二站玄机资料新闻》 (小鱼儿二站玄机资料新闻2016年8月刊 人物)
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